Актуальные направления обеспечения адресной доставки борадля бор-нейтронозахватной терапии

Основным препятствием для распространения бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей в настоящее время является отсутствие высокоэффективных агентов адресной доставки бора. Уже получившие клиническое применение борфенилаланин и боркаптат натрия обладают существенными недостатками и ограничениями в применении, что поднимает вопрос о необходимости разработки новых лекарственных препаратов для БНЗТ. В данном обзоре рассмотрены актуальные направления разработки борсодержащих лекарственных препаратов для БНЗТ, исследованных на лабораторных животных. В целом, можно выделить три основных направления разработки борсодержащих препаратов для БНЗТ: таргетные препараты на основе антител или лигандов к опухолевым рецепторам (EGFR, VEGFR и др.); природные и неприродные борированные аминокислоты; препараты на основе наноструктур — борсодержащие наночастицы и липосомы. Препараты для БНЗТ должны обладать высокой туморотропностью, то есть обеспечивать концентрацию бора в опухоли не менее не менее 20 мкг на 1 г биологической ткани в течение длительного времени, достаточного для проведения терапевтического облучения, при минимальном накоплении в окружающих здоровых тканях. В обзоре приведен анализ эффективности доставки бора в опухоль данными классами соединений, их перспективности и ограничений. Наиболее перспективным направлением является использование метаболических механизмов доставки бора, например, неприродных циклических аминокислот или трансферрина. Рецептор-опосредованные препараты (лиганды и антитела) к настоящему моменту не подтвердили эффективность доставки бора в количестве, необходимом для проведения БНЗТ.

1. Lipengolts AA, Finogenova YA, Skribitsky VA, et al. Binary technologies of malignant tumors radiotherapy. J Phys Conf Ser. 2021;2058(1):012039. https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012039

2. Шейно ИН, Ижевский ПВ, Липенгольц АА, и др. Разработка бинарных технологий лучевой терапии злокачественных новообразований: состояние и проблемы. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(3):192-209. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-3-192-209

3. Fukuda H. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Cutaneous Malignant Melanoma Using 10B-p-Boronophenylalanine (BPA) with Special Reference to the Radiobiological Basis and Clinical Results. Cells. 2021;10(11):2881. https://doi.org/10.3390/cells10112881

4. Липенгольц АА, Григорьева ЕЮ, Иванов СМ, и др. Современное состояние клинической нейтрон-захватной терапии. Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2018;1(1):15-18. https://doi.org/10.37174/2587-7593-2018-1-1-15-18

5. Taskaev SY. Boron neutron capture therapy. Phys At Nucl. 2021;84(2):207-11. https://doi.org/10.1134/S106377882101021X

6. Matsumura A, Asano T, Hirose K, et al. Initiatives toward clinical boron neutron capture therapy in Japan. Cancer Biother Radiopharm. 2023;38(3):201-7. https://doi.org/10.1089/cbr.2022.0056

7. Barth RF, Mi P, Yang W. Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer. Cancer Commun. 2018;38(1):35. https://doi.org/10.1186/s40880-018-0299-7

8. Barth RF, Gupta N, Kawabata S. Evaluation of sodium borocaptate (BSH) and boronophenylalanine (BPA) as boron delivery agents for neutron capture therapy (NCT) of cancer: an update and a guide for the future clinical evaluation of new boron delivery agents for NCT. Cancer Commun. 2024;44(8):893-909. https://doi.org/10.1002/cac2.12582.

9. Yang W, Barth RF, Wu G, et al. Boron neutron capture therapy of EGFR or EGFRvIII positive gliomas using either boronated monoclonal antibodies or epidermal growth factor as molecular targeting agents. Appl Radiat Isot. 2009;67(7-8):S328-S331. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.030

10. Bobo RH, Laske DW, Akbasak A, et al. Convection-enhanced delivery of macromolecules in the brain. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(6):2076-80. https://doi.org/10.1073/pnas.91.6.2076

11. Sun T, Li Y, Huang Y, et al. Targeting glioma stem cells enhances anti-tumor effect of boron neutron capture therapy. Oncotarget. 2016;7(28):43095-108. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9355

12. Alberti D, Michelotti A, Lanfranco A, et al. In vitro and in vivo BNCT investigations using a carborane containing sulfonamide targeting CAIX epitopes on malignant pleural mesothelioma and breast cancer cells. Sci Rep. 2020;10:19274. https://doi.org/10.1038/s41598-020-76370-1

13. Trivillin VA, Garabalino MA, Colombo LL, et al. Biodistribution of the boron carriers boronophenylalanine (BPA) and/ or decahydrodecaborate (GB-10) for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) in an experimental model of lung metastases. Applied Radiation and Isotopes. 2014;88:94-8. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.11.115

14. Hübner KF, Thie JA, Smith GT, et al. Positron Emission Tomography (PET) with 1-Aminocyclobutane-1-[11C]carboxylic Acid (1-[11C]-ACBC) for detecting recurrent brain tumors. Clinical Positron Imaging. 1998;1(3):165-73.

15. Barth RF, Kabalka GW, Yang W, et al. Evaluation of unnatural cyclic amino acids as boron delivery agents for treatment of melanomas and gliomas. Applied Radiation and Isotopes. 2014;88:38-42. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.11.133

16. Futamura G, Kawabata S, Nonoguchi N, et al. Evaluation of a novel sodium borocaptate-containing unnatural amino acid as a boron delivery agent for neutron capture therapy of the F98 rat glioma. Radiation Oncology. 2017;12:26. https://doi.org/10.1186/s13014-017-0765-4

17. Nakamura H, Koganei H, Miyoshi T, et al. Antitumor effect of boron nitride nanotubes in combination with thermal neutron irradiation on BNCT. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2015;25(2):172-4. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.12.005

18. Menichetti L, De Marchi D, Calucci L, et al. Boron nitride nanotubes for boron neutron capture therapy as contrast agents in magnetic resonance imaging at 3T. Applied Radiation and Isotopes. 2011;69(12):1725-7. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2011.02.032

19. Sumitani S, Oishi M, Yaguchi T, et al. Pharmacokinetics of core-polymerized, boron-conjugated micelles designed for boron neutron capture therapy for cancer. Biomaterials. 2012;33(13):3568-77. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2012.01.039

20. Zhang T, Li G, Li S, et al. Asialoglycoprotein receptor targeted micelles containing carborane clusters for effective boron neutron capture therapy of hepatocellular carcinoma. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;182:110397. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110397

21. Zhu Y, Lin Y, Zhu YZ, et al. Boron drug delivery via encapsulated magnetic nanocomposites: a new approach for BNCT in cancer treatment. J Nanomater. 2010;2010(1):409320. https://doi.org/10.1155/2010/409320

22. Oleshkevich E, Morancho A, Saha A, et al. Combining magnetic nanoparticles and icosahedral boron clusters in biocompatible inorganic nanohybrids for cancer therapy. Nanomedicine. 2019;20:101986. https://doi.org/10.1016/j.nano.2019.03.008

23. Feiner IVJ, Pulagam KR, Gómez-Vallejo V, et al. Therapeutic pretargeting with gold nanoparticles as drug candidates for boron neutron capture therapy. Particle & Particle Systems Characterization. 2020;37(12):2000200. https://doi.org/10.1002/ppsc.202000200

24. Pulagam KR, Gona KB, Gómez-Vallejo V, et al. Gold nanoparticles as boron carriers for boron neutron capture therapy: synthesis, radiolabelling and in vivo evaluation. Molecules. 2019;24(19):3609. https://doi.org/10.3390/molecules24193609

25. Wu CY, Hsieh HH, Chang TY, et al. Development of MRI-detectable boron-containing gold nanoparticle-encapsulated biodegradable polymeric matrix for boron neutron capture therapy (BNCT). Int J Mol Sci. 2021;22(15):8050. https://doi.org/10.3390/ijms22158050

26. Wu CY, Lin JJ, Chang WY, et al. Development of theranostic active-targeting boron-containing gold nanoparticles for boron neutron capture therapy (BNCT). Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;183:110387. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110387

27. Jain A, Jain SK. Advances in tumor targeted liposomes. Curr Med Chem. 2018;18(1):44-57. https://doi.org/10.2174/1566524018666180416101522

28. Tachikawa S, Miyoshi T, Koganei H, et al. Spermidinium closo-dodecaborate-encapsulating liposomes as efficient boron delivery vehicles for neutron capture therapy. Chem Commun. 2014;50(82):12325-8. https://doi.org/10.1039/C4CC04344H

29. Lee W, Sarkar S, Ahn H, et al. PEGylated liposome encapsulating nido-carborane showed significant tumor suppression in boron neutron capture therapy (BNCT). Biochem Biophys Res Commun. 2020;522(3):669-75. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.11.144

30. Li J, Sun Q, Lu C, et al. Boron encapsulated in a liposome can be used for combinational neutron capture therapy. Nat Commun. 2022;13(1):2143. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29780-w

31. Maruyama K, Ishida O, Kasaoka S, et al. Intracellular targeting of sodium mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) to solid tumors by transferrin-PEG liposomes, for boron neutron-capture therapy (BNCT). J Control Release. 2004;98(2):195-207. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2004.04.018

32. Doi A, Kawabata S, Iida K, et al. Tumor-specific targeting of sodium borocaptate (BSH) to malignant glioma by transferrin-PEG liposomes: a modality for boron neutron capture therapy. J Neurooncol. 2008;87:287-94. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9522-8

33. Koganei H, Ueno M, Tachikawa S, et al. Development of high boron content liposomes and their promising antitumor effect for neutron capture therapy of cancers. Bioconjug Chem. 2013;24(1):124-32. https://doi.org/10.1021/bc300527n

34. Kueffer PJ, Maitz CA, Khan AA, et al. Boron neutron capture therapy demonstrated in mice bearing EMT6 tumors following selective delivery of boron by rationally designed liposomes. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(16):6512-7. https://doi.org/10.1073/pnas.1303437110

35. Maitz CA, Khan AA, Kueffer PJ, et al. Validation and comparison of the therapeutic efficacy of boron neutron capture therapy mediated by boron-rich liposomes in multiple murine tumor models. Transl Oncol. 2017;10(4):686-92. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2017.05.003