Использование неравномерного пространственного подведения дозы при лучевой терапии опухолей и обсуждаемые механизмы расширения терапевтического интервала

Облучение зоны  опухолевого очага  через  т.н. решетчатую диафрагму с целью  снижения степени поражения нормальных тканей при  сохранении той  же степени поражения неопластической ткани, что и при равномерном пространственном распределении дозы, применяется в лучевой терапии в течение  многих  десятилетий. В последние годы  положительный эффект  продемонстрирован при  использовании синхротронного излучения и пучков ускоренных протонов с полями облучения шириной в доли миллиметра и с такими же расстояниями между  ними.  Меньшее поражение кожи  при сохранении  требуемого уровня эрадикации крупных новообразований в случае рентгеновского и гамма-облучения  через  решетчатые диафрагмы частично может  быть  объяснено особенностями физического распределения дозы  по глубине  облучаемой ткани,  а именно «слиянием» полей  на глубине.  А хорошие результаты от использования создаваемой современными источниками излучения «гребенки» из «сверхмалых»  по размерам радиационных полей,  когда  выявляется принципиальное различие между опухолью и любой нормальной тканью,  выражающееся в сохранении уровня  поражения опухоли при оставлении в ней перемежающихся зон с меньшей поглощенной дозой,  чем при  равномерном облучении,  привлекло внимание к радиобиологическим вопросам. Речь  идет  о роли  т.н. «коммунального эффекта/эффекта свидетеля»,  влиянии излучения на иммунологические процессы, а также  на отличия  в поражении и восстановления микрососудистой сети  в нормальной и опухолевой  ткани.  Хотя по  экспериментальному изучению  эффективности «пространственного фракционирования» дозы  и рассмотрению радиобиологических механизмов расширения «терапевтического интервала» имеются многочисленные публикации, ясности в причинах различия между  реакциями в нормальных тканях и в опухоли пока нет. Целью данного обзора  является систематизация имеющихся данных  по клиническому  и экспериментальному изучению  эффективности «пространственного фракционирования» и различных объяснений его преимуществ перед обычным, равномерным пространственным распределением дозы.  Рассмотрены вопросы сочетания неравномерного пространственного облучения с облучением со сверхвысокой мощностью подведения дозы — ФЛЭШ-облучением. Отдельное внимание уделено  вопросам пространственного фракционирования при облучении опухолей  на установках нового поколения, в том числе с помощью  узких пучков на протонных ускорителях, уже используемых и создаваемых в нашей стране.

1. Griffin RJ, Ahmed MM, Amendola B, et al. Understanding high-dose, ultra-high dose-rate and spatially fractionated radiotherapy. Journal Preproof. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020, S0360301620309585. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2020.03.028.

2. Griffin RJ, Prise KM, McMahon SJ, et al. History and current perspectives on the biological effects of high-dose spatial fractionation and high dose-rate approaches: GRID, Microbeam and FLASH radiotherapy. Br J Radiol. 2020;93(1113):20200217. DOI: 10.1259/bjr.20200217. PMID: 32706989.

3. Алиев БМ. Лучевая терапия запущенных форм злокачественных новообразований. 1978. Медицина. Москва. 176 с.

4. Алиев БМ, Гуськова АК. Неравномерное облучение при опухолях (к проблеме защиты нормальных тканей). Медицинская радиология 1975;20(2):74-87. PMID: 805889.

5. Алиев БМ, Галина ЛС. Изменение коэффициента неравномерности дозы при фракционированной гамма-терапии с использованием решетчатых диафрагм. Медицинская радиология. 1976;21(1):68-71. PMID:933738.

6. Алиев БМ, Юшков СФ. Экспериментальное изучение эффективности неравномерного облучения. Медицинская радиология. 1970;15(8):60-4. PMID: 5483892.

7. Ольховская ИГ, Алиев БМ. Морфологические изменения саркомы мягких тканей после неравномерного облучения. Вестник Aкадемии мед. наук СССР.1976;(6):22-6. PMID:997847.

8. Харитонова НТ, Алиев БМ. Концентрированно-неравномерное облучение местнораспространенного рака пищевода. Медицинская радиология. 1978;22(10):8-13. PMID:703551.

9. Ярмоненко СП, Алиев БМ, Вайнсон АА. Терапевтический интервал и защита нормальных тканей. Медицинская радиология. 1979;24(12):22-6. PMID:513993.

10. Алиев БМ, Клименков АА, Пиртузилов МБ, Черкес ВП. Дистанционная гамма-терапия неоперабельных опухолей забрюшинного пространства в условиях неравномерного распределения дозы в тканях. Вопросы онкологии. 1980;26(12):53-8. PMID:7467211.

11. Mohiuddin M, Curtis DL, Grizos WT, Komarnicky L. Palliative treatment of advanced cancer using multiple noncon-fluent pencil beam radiation. A pilot study. Cancer. 1990;66(1):114-8. DOI: 10.1002/1097-0142(19900701)66:1<114::aid-cn-cr2820660121>3.0.CO;2-l.

12. Mohiuddin M, Stevens JH, Reiff JE, et al. Spatially fractionated (GRID) radiation for palliative treatment of advanced cancer. Radiat Oncol Investig Clin Basic Res. 1996;4:41-7. DOI:10.1002/(SICI)1520-6823(1996)4:1<41::AID-ROI7>3.0.CO;2-M.13.

13. Mohiuddin M, Fujita M, Regine WF, et al. High-dose spatially-fractionated radiation (GRID): a new paradigm in the management of advanced cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45(3):721-7. DOI:10.1016/s0360-3016(99)00170-4. PMID: 10524428.

14. Choi JI, Daniels J, Cohen D, et al. Clinical outcomes of spatially fractionated GRID radiotherapy in the treatment of bulky tumors of the head and neck. Cureus. 2019;11(5):e4637. DOI:10.7759/cureus.4637. PMCID: PMC6623998. PMID: 31312563.

15. Edwards J, Shah P, Huhn J, et al. Definitive GRID and fractionated radiation in bulky head and neck cancer associated with low rates of distant metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93:E334. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.07.1399.

16. Snider JW, Molitoris J, Shyu S, et al. Spatially fractionated radiotherapy (GRID) prior to standard neoadjuvant conventionally fractionated radiotherapy for bulky, high-risk soft tissue and osteosarcomas: feasibility, safety, and promising pathologic response rates. Radiat Res. 2020;194(6):707-14. DOI: 10.1667/RADE-20-00100.1. PMID: 33064802.

17. Grams MP, Owen D, Park SS, et al. VMAT Grid therapy: a widely applicable planning approach. Pr Radiat Oncol. 2021;11:e339-e347. DOI: 10.1016/j.prro.2020.10.007.

18. Duriseti S, Kavanaugh JA, Szymanski J. LITE SABR M1: A phase I trial of lattice stereotactic body radiotherapy for large tumors. Radiother Oncol. 2022;167:317-22. DOI: 10.1016/j.radonc.2021.11.023.

19. Maghaddasi L, Reid P, Bezak E, Marcu LG. Radiobiological and treatment-related aspects of spatially fractionated radiotherapy. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3366. DOI: 10.3390/ijms23063366. PMID: 35328787. PMCID: PMC8954016.

20. Dilmanian FA, Button TM, Le Duc G, et al. Response of rat intracranial 9L gliosarcoma to microbeam radiation therapy. Neuro-Oncology. 2022;4:26-38. DOI: 10.1215/15228517-4-1-26.

21. Crosbie JC, Anderson RL, Rothkamm K, et al. Tumor cell response to synchrotron microbeam radiation therapy differs markedly from cells in normal tissues. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77:886-94. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.01.035.

22. Suchowerska N, Ebert MA, Zhang M, Jackson M. In vitro response of tumour cells to non-uniform irradiation. Phys Med Biol. 2005;50(13):3041-51. DOI: 10.1088/0031-9155/50/13/005. PMID: 15972979.

23. Peng V, Suchowerska N, Rogers L, et al. Grid therapy using high definition multileaf collimators: realizing benefits of the bystander effect. Acta Oncol. 2017;56(8):1048-59. DOI: 10.1080/0284186X.2017.1299939. PMID: 28303745.

24. Лебедева НЕ, Вайнсон АА, Кузин АМ. Взаимодействие хинонов с клеточными ядрами. С. 51-57. В кн. Радиотоксины. Под ред. Кузина АМ. Москва. Атомиздат. 1966. 293 с.

25. Asur R, Butterworth KT, Penagaricano JA, et al. High dose bystander effects in spatially fractionated radiation therapy. Cancer Lett. 2015;356(1):52-7. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.10.032. PMID: 24246848.

26. Pakniyat F, Ali Nedaie HA, Mozdarani H, et al. Enhanced response of radioresistant carcinoma cell line to heterogeneous dose distribution of grid; the role of high-dose bystander effect. Int J Radiat Biol. 2020;96(12):1585-96. DOI: 10.1080/09553002.2020.1834163.

27. Eling L, Bouchet A, Ocadiz A, et al. Unexpected benefits of multiport synchrotron microbeam radiation therapy for brain tumors. Cancers. 2021;13:936. DOI: 10.3390/cancers13050936.

28. Bouchet A, Serduc R, Laissue JA, Djonov V. Effects of microbeam radiation therapy on normal and tumoral blood vessels. Phys Med. 2015;31:634-64. DOI: 10.1016/j.ejmp.2015.04.014.

29. Brönnimann D, Bouchet A, Schneider C, et al. Synchrotron microbeam irradiation induces neutrophil infiltration, thrombocyte attachment and selective vascular damage in vivo. Sci Rep. 2016;19(6):33601. DOI: 10.1038/srep33601. PMID: 27640676.

30. Bertho A, Iturri L, Brisebard E, Juchaux M, et al. Evaluation of the role of the immune system response after minibeam radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023;115(2):426-39. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2022.08.011.

31. Zhang H, Wu X, Zhang X, et al. Photon GRID radiation therapy: A physics and dosimetry white paper from the radiosurgery society (RSS) GRID/LATTICE, microbeam and FLASH radiotherapy working group. Radiat Res. 2020;194:665-77. DOI: 10.1667/RADE-20-00047.1.