Бор-нейтронозахватная терапия с борфенилаланином в экспериментальной онкологии и ветеринарной практике

Нейтронозахватная терапия (НЗТ) — высокоизбирательный метод бинарной лучевой терапии злокачественных новообразований, основанный на физическом явлении радиационного захвата тепловых нейтронов ядрами атомов. В настоящее время в клинической практике используется только вариант НЗТ с изотопом 10B, известный как бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ). Для доставки 10В в опухоль наиболее широко применяется борфенилаланин (БФА) — модифицированная аминокислота. Несмотря на уже более чем 70-летнюю историю клинического применения БНЗТ и многообещающие результаты лечения пациентов с опухолями различных нозологий, данная технология все еще находится на стадии развития и изучения. Наиболее актуальными вопросами являются изучение и прогнозирование лучевых реакций здоровых и опухолевых тканей при проведении БНЗТ с БФА. Ответы на эти вопросы можно получить лишь в исследованиях на животных. В обзоре представлены результаты исследований БНЗТ как на лабораторных животных с различными модельными опухолевыми патологиями, так и в ветеринарной практике. Рассмотрены индуцированные и перевивные модели опухолей центральной нервной системы, ротовой полости, а также подкожные и метастатические модели. Полученные результаты указывают на потенциальную высокую противоопухолевую эффективность БНЗТ с БФА и на принципиально иные механизмы воздействия БНЗТ на опухолевые и нормальные ткани по сравнению с другими известными методами лучевой терапии. Многие вопросы все еще требуют дополнительного изучения с использованием современных методов исследования, таких как прижизненная in vivo визуализация лабораторных животных.

1. Lipengolts A, Finogenova Y, Skribitsky V, Grigorieva E. Binary technologies of malignant tumors radiotherapy. Journal of Physics Conference Series. 2021;2058(1):012039-012039. https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012039

2. Липенгольц АА, Григорьева ЕЮ, Иванов СМ и др. Современное состояние клинической нейтроно-захватной терапии. Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2018;1(1):15-8. https://doi.org/10.37174/2587-7593-2018-1-1-15-18

3. Coderre J, Joel D, Micca P, et al. Control of Intracerebral Gliosarcomas in Rats by Boron Neutron Capture Therapy with p-Boronophenylalanine. Radiat Res. 1992;129(3):290-0. https://doi.org/10.2307/3578028

4. Coderre J, Rubin P, Freedman A, et al. Selective ablation of rat brain tumors by boron neutron capture therapy. Int J Radiat Oncol. Biol. Physics. 1994;28(5):1067-77. https://doi.org/10.1016/0360-3016(94)90480-4

5. Morris G, Coderre J, Hopewell J, et al. Response of the central nervous system to boron neutron capture irradiation: evaluation using rat spinal cord model. Radiotherapy and Oncology. 1994;32(3):249-55. https://doi.org/10.1016/0167-8140(94)90024-8

6. Morris G, Coderre J, Bywaters A, et al. Boron Neutron Capture Irradiation of the Rat Spinal Cord: Histopathological Evidence of a Vascular-Mediated Pathogenesis. Radiat Res. 1996;146(3):313. https://doi.org/10.2307/3579462

7. Morris G, Coderre J, Whitehouse E, et al. Boron neutron capture therapy: A guide to the understanding of the pathogenesis of late radiation damage to the rat spinal cord. Int J Radiat Oncol Biol Physics. 1994;28(5):1107-12. https://doi.org/10.1016/0360-3016(94)90484-7

8. Coderre J, Button T, Micca P, et al. Neutron capture therapy of the 9l rat gliosarcoma using the P-boronophenylalanine-fructose complex. Int J Radiat Oncol Biol Physics. 1994;30(3):643-52. https://doi.org/10.1016/0360-3016(92)90951-d

9. Morris G, Coderre J, Micca P, et al. Central nervous system tolerance to boron neutron capture therapy with p-boronophenylalanine. Br J Cancer. 1997;76(12):1623-9. https://doi.org/10.1038/bjc.1997.607

10. Joel D, Coderre J, Micca P, et al. Effect of dose and infusion time on the delivery of p-boronophenylalanine for neutron capture therapy. J Neuro-Oncol. 1999;41(3):213-21. https://doi.org/10.1023/a:1006176901713

11. Morris G, Micca P, Nawrocky M, et al. Long-Term Infusions of p-Boronophenylalanine for Boron Neutron Capture Therapy: Evaluation Using Rat Brain Tumor and Spinal Cord Models. Radiat Res. 2002;158(6):743-52. https://doi.org/10.1667/0033-7587(2002)158΀0743:ltiopb΁2.0.co;2

12. Barth R, Yang W, Rotaru J, et al. Boron neutron capture therapy of brain tumors: enhanced survival following intracarotid injection of either sodium borocaptate or boronophenylalanine with or without blood-brain barrier disruption. PubMed. 1997;57(6):1129-36. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(96)00082-x

13. Nakagawa N, Akai F, Fukawa N, et al. Early effects of boron neutron capture therapy on rat glioma models. Brain Tumor Pathol. 2007;24(1):7-13. https://doi.org/10.1007/s10014-007-0214-4

14. Kayama R, Tsujino K, Kawabata S, et al. Translational research of boron neutron capture therapy for spinal cord gliomas using rat model. Sci Rep. 2024;14(1). https://doi.org/10.1038/s41598-024-58728-x

15. Yoshimura K, Kawabata S, Kashiwagi H, et al. Eĸcacy of Boron Neutron Capture Therapy in Primary Central Nervous System Lymphoma: I n Vitro and I n Vivo Evaluation. Cells. 2021;10(12):3398-8. https://doi.org/10.3390/cells10123398

16. Vairaktaris E, Spyridonidou S, Papakosta V, et al. The hamster model of sequential oral oncogenesis. Oral Oncol. 2008;44(4):315-24. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2007.08.015

17. Monti Hughes A, Aromando R, PĠrez M, et al. The hamster cheek pouch model for field cancerization studies. Periodontol. 2000. 2014;67(1):292-311. https://doi.org/10.1111/prd.12066

18. Kreimann E, Itoiz M, Dagrosa A, et al. The hamster cheek pouch as a model of oral cancer for boron neutron capture therapy studies: selective delivery of boron by boronophenylalanine. Cancer Res. 2001;61(24):8775-81.

19. Kreimann E, Itoiz M, Longhino J, et al. Boron neutron capture therapy for the treatment of oral cancer in the hamster cheek pouch model. Cancer Res. 2001;61(24):8638-42.

20. Monti Hughes A, Longhino J, Boggio E, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) translational studies in the hamster cheek pouch model of oral cancer at the new ͞B2͟ configuration of the RA-6 nuclear reactor. Radiat Environ Biophys. 2017;56(4):377-87. https://doi.org/10.1007/s00411-017-0710-9

21. Monti Hughes A, Goldfinger J, Santa Cruz I, et al. Different oral cancer scenarios to personalize targeted therapy: Boron Neutron Capture Therapy translational studies. Ther Deliv. 2019;10(6):353-62. https://doi.org/10.4155/tde-2019-0022

22. Monti Hughes A, Pozzi E, Thorp SI, et al. Histamine reduces boron neutron capture therapy-induced mucositis in an oral precancer model. Oral Dis. 2015;21(6):770-7. https://doi.org/10.1111/odi.12346

23. Heber E, Aromando R, Trivillin V, et al. Therapeutic effect of boron neutron capture therapy (BNCT) on field cancerized tissue: inhibition of DNA synthesis and lag in the development of second primary tumors in precancerous tissue around treated tumors in DMBA-induced carcinogenesis in the hamster cheek pouch oral cancer model. Arch Oral Biol. 2007;52(3):273-9. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2006.10.007

24. Heber E, Monti Hughes A, Pozzi E, et al. Development of a model of tissue with potentially malignant disorders (PMD) in the hamster cheek pouch to explore the long-term potential therapeutic and/or toxic effects of different therapeutic modalities. Arch Oral Biology. 2009;55(1):46-51. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2009.10.010

25. Monti Hughes A, Heber E, Pozzi E, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) inhibits tumor development from precancerous tissue: an experimental study that supports a potential new application of BNCT. Appl Radiat Isot. 2009;67(7-8 Suppl):S313 S317. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.070

26. Monti Hughes A, Pozzi E, Heber E, et al. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) in an oral precancer model: therapeutic benefits and potential toxicity of a double application of BNCT with a six-week interval. Oral Oncol. 2011;47(11):1017-22. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2011.07.014

27. Monti Hughes A, Pozzi E, Thorp S, et al. Boron neutron capture therapy for oral precancer: proof of principle in an experimental animal model. Oral Dis. 2013;19(8):789-95. https://doi.org/10.1111/odi.12077

28. GonzĄlez S, Pozzi E, Monti Hughes A, et al. Photon iso-effective dose for cancer treatment with mixed field radiation based on dose-response assessment from human and an animal model: clinical application to boron neutron capture therapy for head and neck cancer. Phys Med Biol. 2017;62(20):7938-58. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa8986

29. Peroƫ Bernardini G, Bortolussi S, Koivunoro H, et al. Comparison of Photon Isoeffective Dose Models Based on In Vitro and In Vivo Radiobiological Experiments for Head and Neck Cancer Treated with BNCT. Radiat Res. 2022;198(2):134-44. https://doi.org/10.1667/RADE-21-00234.1

30. Dagrosa M, Viaggi M, Longhino J, et al. Experimental application of boron neutron capture therapy to undifferentiated thyroid carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57(4):1084-92. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(03)00778-8

31. Dagrosa M, Thomasz L, Longhino J, et al. Optimization of boron neutron capture therapy for the treatment of undifferentiated thyroid cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69(4):1059-66. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.04.061

32. Takahara K, Inamoto T, Minami K, et al. The Anti-Proliferative Effect of Boron Neutron Capture Therapy in a Prostate Cancer yenograft Model. PLoS One. 2015;10(9):e0136981. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136981

33. Kanygin V, Zavyalov E, Simonovich A, et al. Boron Neutron Capture Therapy For Human Glioblastoma I n Vivo Tumor Models. Современные проблемы науки и образования 2019;(1). https://doi.org/10.17513/spno.28480

34. Kanygin V, Razumov I, Zaboronok A, et al. Dose-Dependent Suppression of Human Glioblastoma yenograft Growth by Accelerator-Based Boron Neutron Capture Therapy with Simultaneous Use of Two Boron-Containing Compounds. Biology (Basel). 2021;10(11):1124. https://doi.org/10.3390/biology10111124

35. Zavjalov E, Zaboronok A, Kanygin V, et al. Accelerator-based boron neutron capture therapy for malignant glioma: a pilot neutron irradiation study using boron phenylalanine, sodium borocaptate and liposomal borocaptate with a heterotopic U87 glioblastoma model in SCID mice. Int J Radiat Biol. 2020;96(7):868-78. https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1761039

36. Kanygin V, Kasatova A, Zavjalov E, et al. Effects of Boron Neutron Capture Therapy on the Growth of Subcutaneous yenografts of Human Colorectal Adenocarcinoma SW-620 in Immunodeficient Mice. Bull Exp Biol Med. 2022;172(3):359-63. https://doi.org/10.1007/s10517-022-05392-8

37. Trivillin V, Garabalino M, Colombo L, et al. Biodistribution of the boron carriers boronophenylalanine (BPA) and/or decahydrodecaborate (GB-10) for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) in an experimental model of lung metastases. Appl Radiat Isot. 2014;88:94-8. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.11.115

38. Trivillin V, Serrano A, Garabalino M, et al. Translational boron neutron capture therapy (BNCT) studies for the treatment of tumors in lung. Int J Radiat Biol. 2019;95(5):646-54. https://doi.org/10.1080/09553002.2019.1564080

39. Andoh T, Fujimoto T, Suzuki M, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) as a new approach for clear cell sarcoma (CCS) treatment: Trial using a lung metastasis model of CCS. Appl Radiat Isot. 2015;106:195-201. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2015.07.060

40. Andoh T, Fujimoto T, Sudo T, et al. Boron neutron capture therapy as new treatment for clear cell sarcoma: trial on different animal model. Appl Radiat Isot. 2014;88:59-63. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.12.007

41. Andoh T, Fujimoto T, Satani R, et al. Preclinical study of boron neutron capture therapy for bone metastasis using human breast cancer cell lines. Appl Radiat Isot. 2020;165:109257. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2020.109257

42. Garabalino M, Monti Hughes A, Molinari A, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for the treatment of liver metastases: biodistribution studies of boron compounds in an experimental model. Radiat Environ Biophys. 2011;50(1):199-207. https://doi.org/10.1007/s00411-010-0345-6

43. Pozzi E, Cardoso J, Colombo L, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for liver metastasis: therapeutic eĸcacy in an experimental model. Radiat Environ Biophys. 2012;51(3):331-9. https://doi.org/10.1007/s00411-012-0419-8

44. Pozzi E, Trivillin V, Colombo L, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for liver metastasis in an experimental model: dose–response at five-week follow-up based on retrospective dose assessment in individual rats. Radiat Environ Biophys. 2013;52(4):481-91. https://doi.org/10.1007/s00411-013-0490-9

45. Финогенова ЮА, Липенгольц АА, Смирнова АВ, Григорьева ЕЮ. Использование in vivo методов радионуклидной визуализации в экспериментальной онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(3):137-45. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-3-137-145.

46. Смирнова АВ, Варакса ПО, Финогенова ЮА и др. Возможность применения магнитно-резонансной томографии в прижизненной верификации метастатического поражения легких мышей. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(2):69-75. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2-69-75.

47. Клементьева ОЕ, Липенгольц АА, Григорьева ЕЮ и др. Доклиническая визуализация очагов продолженного роста экспериментальных ксенографтов рака предстательной железы методом позитронно-эмиссионной компьютерной томографии после терапевтического воздействия лиганда простатспецифического мембранного антигена, меченного лютецием-177. Российский онкологический журнал. 2023;28(1):15-26. https://doi.org/10.17816/onco501765

48. Смирнова АВ, Финогенова ЮА, Шпакова КЕ и др. Особенности биологической реакции пищеварительной системы в эксперименте по исследованию препарата на основе 177Lu. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2024;(5):80-9. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-225-5-80-89

49. Schwint A, Monti Hughes A, Garabalino M, et al. Clinical Veterinary Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) Studies in Dogs with Head and Neck Cancer: Bridging the Gap between Translational and Clinical Studies. Biology (Basel). 2020;9(10):327. https://doi.org/10.3390/biology9100327

50. Rao M, Trivillin V, Heber E, et al. BNCT of 3 cases of spontaneous head and neck cancer in feline patients. Appl Radiat Isot. 2004;61(5):947-52. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2004.05.016

51. Trivillin V, Heber E, Rao M, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for the treatment of spontaneous nasal planum squamous cell carcinoma in felines. Radiat Environ Biophys. 2008;47(1):147-55. https://doi.org/10.1007/s00411-007-0138-8

52. Zaitsev K, Portnov A, Mishcherina O, et al. Neutron capture therapy at the MEPhI reactor. International J Nucl Energy Sci Technol. 2004;1(1):83. https://doi.org/10.1504/ijnest.2004.005273

53. Mitin V, Kulakov V, Khokhlov V, et al. Comparison of BNCT and GdNCT efficacy in treatment of canine cancer. Applied Radiation and Isotopes. 2009;67(7-8):S299-S301. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.067

54. Kanygin V, Kichigin A, Zaboronok A, et al. In Vivo Accelerator-Based Boron Neutron Capture Therapy for Spontaneous Tumors in Large Animals: Case Series. Biology (Basel). 2022;11(1):138. https://doi.org/10.3390/biology11010138