ojrdrtОнкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапияJournal of oncology: diagnostic radiology and radiotherapy2587-75932713-167XНЕКОММЕРЧЕСКОЕ ПАРТНЕРСТВО «ОБЩЕСТВО ИНТЕРВЕНЦИОННЫХ ОНКОРАДИОЛОГОВ»10.37174/2587-7593-2025-8-4-22-29ojrdrt-484Research ArticleЯДЕРНАЯ МЕДИЦИНАNUCLEAR MEDICINEПромежуточные результаты клинического исследования I/II фазы по оценке безопасности и эффективности пептид-рецепторной радионуклидной терапии РФЛП 177Lu‑DOTA‑TATE производства НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина у пациентов с нейроэндокринными неоплазиямиInterim Results of a Phase I/II Clinical Study to Assess the Safety And Efficacy of Peptide Receptor Radionuclide Therapy with 177Lu-DOTA-TATE Produced by the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology in Patients with Neuroendocrine Neoplasiahttps://orcid.org/0000-0001-7548-9056БарановаО. Д.BaranovaO. D.

Ольга Дмитриевна Баранова

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Olga D. Baranova

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

o.baranova@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8476-7879КрыловА. С.KrylovA. S.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Aleksander S. Krylov

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-4108-439XЖуликовЯ. А.ZhulikovYа. A.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Yaroslav A. Zhulikov

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0001-7728-9533АртамоноваЕ. В.ArtamonovaE. V.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Elena V. Artamonova

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-5548-1724МарковичА. А.MarkovichA. A.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Alla A. Markovich

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-9409-6036ЛихошерстоваД. В.LikhosherstovaD. V.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Daria V. Likhosherstova

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0009-0001-6694-9564ФилимоновА. В.FilimonovA. V.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Aleksander V. Filimonov

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0001-7226-5129ТулинП. Е.TulinP. E.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Pavel E. Tulin

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0001-7185-7165ДолгушинБ. И.DolgushinB. I.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Boris I. Dolgushin

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-0493-1166СтилидиИ. С.StilidiI. S.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Ivan S. Stilidi

24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyRussian Federation202503012026842229Copyright © Баранова О.Д., Крылов А.С., Жуликов Я.А., Артамонова Е.В., Маркович А.А., Лихошерстова Д.В., Филимонов А.В., Тулин П.Е., Долгушин Б.И., Стилиди И.С., 20252025Баранова О.Д., Крылов А.С., Жуликов Я.А., Артамонова Е.В., Маркович А.А., Лихошерстова Д.В., Филимонов А.В., Тулин П.Е., Долгушин Б.И., Стилиди И.С.Baranova O.D., Krylov A.S., Zhulikov Y.A., Artamonova E.V., Markovich A.A., Likhosherstova D.V., Filimonov A.V., Tulin P.E., Dolgushin B.I., Stilidi I.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.oncoradjournal.ru/jour/article/view/484Введение

Введение: Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) на сегодняшний день является хорошо изученной опцией лечения у пациентов с нейроэндокринными опухолями. По результатам исследований III фазы NETTER-1 и NETTER-2 терапия 177Lu‑DOTA‑TATE стала стандартом второй и последующей линий терапии, однако отечественных работ, посвященных изучению ПРРТ, на сегодняшний день нет. В нашем исследовании мы оценили эффективность и безопасность терапии пациентов с нейроэндокринными неоплазиями (НˑН) радиофармацевтическим лекарственным препаратом (РФЛП) 177Lu‑DO‑TA‑TATE, синтезированным в циклотронно-радиохимической лаборатории отдела радионуклидной диагностики и терапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и прошедшим доклинические испытания.

Материалы и методы

Материалы и методы: В данное исследование I/II фазы включены пациенты с метастатическими НЭН различных локализаций с Ki67<55 %, прогрессирующими на фоне ≥2 предшествующих линий терапии. В рамках исследования пациенты получали 4 цикла ПРРТ РФЛП 177Lu‑DOTA‑TATE активностью по 6,5 ± 1 ГБк каждые 8–10 недель на фоне терапии пролонгированными формами аналогов соматостатина. Первичными конечными точками являлись частота ответа в виде контроля над заболеванием ≥ 6 месяцев и безопасность терапии. Вторичными конечными точками стали частота объективного ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ). Набор пациентов осуществлялся в период с июня 2024 г. по июль 2025 г. В данной работе проведен анализ первых 11 пациентов, включенных в исследование.

Результаты

Результаты: В настоящий анализ включено 11 пациентов. Средний возраст составил 54 года. Локализации первичной опухоли: гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) НЭН — 6 (54,5 %), феохромоцитомы/параганглиомы — 3 (27,3 %), НЭН легких и метастазы НЭН из НПО по 1 пациенту (9,3 %). Медиана Ki67 составила 10 % (5–25 %). Все пациенты ранее получали терапию эверолимусом, 9 (81,8 %) пациентов — химиотерапию. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 54,5 %, все ответы были частичные. Стабилизация заболевания (СЗ) была зарегистрирована в 36,4 %. Контроль заболевания (КЗ) ≥ 6 месяцев отмечен в 90,9 % случаев. Медиана ВБП и ОВ при медиане наблюдения 11,3 месяца не достигнуты. Лейкопения 3–4 степени была зарегистрирована у 2 пациентов (18,2 %). Снижение почечной функции отмечено не было. Зарегистрировано 1 серьезное нежелательное явление, связанное с прогрессированием заболевания — плеврит, потребовавший плевроцентеза для эвакуации жидкости.

Заключение

Заключение: Пептид-рецепторная радионуклидная терапия РФЛП 177Lu‑DOTA‑TATE, произведенным в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, обеспечила высокие показатели ЧОО и КЗ у пациентов с НЭН различных локализаций. Клинически значимая миелосупрессия была отмечена в 18,2 % случаев.

Introduction

Introduction: Peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT) is currently a well-studied treatment option for patients with neuroendocrine tumors. Based on the results of the Phase III NETTER-1 and NETTER-2 trials, 177Lu-DOTA-TATE therapy has become the standard for second- and subsequent-line therapy. However, there are currently no domestic studies investigating PRRT. In our study, we evaluated the efficacy and safety of 177Lu-DOTA-TATE, a radiopharmaceutical drug synthesized in the cyclotron-radiochemistry laboratory of the Department of Radionuclide Diagnostics and Therapy at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology and having undergone preclinical trials, in patients with neuroendocrine neoplasias (NENs).

Materials and Methods

Materials and Methods: This phase I/II study enrolled patients with metastatic NENs of various locations with Ki-67 <55 %, progressing despite ≥​​ 2 prior lines of therapy. Patients received 4 cycles of PRRT with the 177Lu-DOTA-TATE radiopharmaceutical every 8–10 weeks, along with extended-release somatostatin analogs. The primary endpoints were response rate (disease control) of ≥​​ 6 months and safety. Secondary endpoints were objective response rate, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Patients were enrolled from June 2024 to July 2025. This study analyzes the Įrst 11 patients enrolled in the study.

Results

Results: Eleven patients were included in this analysis. The median age was 54 years. Primary tumor localizations: gastroenteropan‑ creatic (GEP) NEN — 6 patients (54.5 %), pheochromocytomas/paragangliomas — 3 patients (27.3 %), lung NEN and NEN metastases from the esophagus — 1 patient each (9.3 %). Median Ki-67 was 10 % (5–25 %). All patients had previously received everolimus therapy, 9 patients (81.8 %) — chemotherapy. The objective response rate (ORR) was 54.5 %, all responses were partial. Disease stabilization (DS) was recorded in 36.4 %. Disease control (DC) ≥​​ 6 months was noted in 90.9 % of cases. Median PFS and OS with a median follow-up of 11.3 months were not achieved. Grade 3–4 leukopenia was recorded in 2 patients (18.2 %). No decrease in renal function was noted. One serious adverse event associated with disease progression was recorded: pleurisy, requiring thoracentesis for fluid evacuation.

Conclusion

Conclusion: Peptide-receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTA-TATE, manufactured at the Blokhin National Medical Research Center of Oncology, resulted in high ORR and CFS rates in patients with NEN of various locations. Clinically signiĮcant myelosuppres‑ sion was observed in 18.2 % of cases.

нейроэндокринные неоплазиипептид-рецепторная радионуклидная терапиярадиофармацевтические лекарственные препараты177Lu-DOTA-TATEneuroendocrine neoplasiapeptide-receptor radionuclide therapyradiopharmaceuticals177Lu-DOTA-TATEИсследование проведено без спонсорской поддержки.The study had no sponsorship.ReferencesWeber WA, Barthel H, Bengel F, et al. What Is Theranostics͍ J Nucl Med. 2023;64(5):669-70. https://doi.org/10.2967/jnumed.123.265670.Weber WA, Barthel H, Bengel F, et al. What Is Theranostics͍ J Nucl Med. 2023;64(5):669-70. https://doi.org/10.2967/jnumed.123.265670.Taniyama Y, Suzuki T, Mikami Y, et al. Systemic distribution of somatostatin receptor subtypes in human: an immunohistochemical study. Endocr J. 2005;52(5):605-12. https://doi.org/10.1507/endocrj.52.605.Taniyama Y, Suzuki T, Mikami Y, et al. Systemic distribution of somatostatin receptor subtypes in human: an immunohisto chemical study. Endocr J. 2005;52(5):605-12. https://doi.org/10.1507/endocrj.52.605.Hennrich U. Kopka K. Lutathera®: The First FDA- and EMA-Approved Radiopharmaceutical for Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Pharmaceuticals. 2019;12(3):114. https://doi.org/10.3390/ph12030114.Hennrich U. Kopka K. Lutathera®: The First FDA- and EMAApproved Radiopharmaceutical for Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Pharmaceuticals. 2019;12(3):114. https://doi.org/10.3390/ph12030114.Fani M, Good S, Maecke HR. Radiometals (non-Tc, non-re) and bifunctional labeling chemistry. In: Handbook of Nuclear Chemistry. Dordrecht; Heidelberg; London; New York: Springer (2011). p. 2143. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-0720-2_45.Fani M, Good S, Maecke HR. Radiometals (non-Tc, non-re) and bifunctional labeling chemistry. In: Handbook of Nuclear Chemistry. Dordrecht; Heidelberg; London; New York: Spring er (2011). p. 2143. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-0720-2_45.Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. NETTER-1 Trial Investigators. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2017; 376(2):125-35. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607427.Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. NETTER-1 Trial Inves tigators. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroen docrine tumors. N Engl J Med. 2017; 376(2):125-35. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607427.Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. NETTER-1 investigators. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus highdose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): Final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1752-63. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00572-6.Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. NETTER-1 investiga tors. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus highdose long-acting octreotide in patients with midgut neu roendocrine tumours (NETTER-1): Įnal overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1752-63. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00572-6.FDA Letter of Approval for LUTATHERAΠ. (accessed on 23 April 2019); Available online: https://www.accessdata.fda.gov/drugsaƞda_docs/appletter/2018/208700Orig1s000ltr.pdfFDA Letter of Approval for LUTATHERAΠ. (accessed on 23 April 2019); Available online: https://www.accessdata.fda.gov/ drugsaƞda_docs/appletter/2018/208700Orig1s000ltr.pdfNaraev BG, Ramirez RA, Kendi AT, et al. Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Patients with Advanced Lung Carcinoids. Lung Cancer. 2019;20(3):376-92. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2019.02.007.Naraev BG, Ramirez RA, Kendi AT, et al. Peptide Receptor Ra dionuclide Therapy for Patients with Advanced Lung Carci noids. Lung Cancer. 2019;20(3):376-92. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2019.02.007.Евдокимова ЕВ, Артамонова ЕВ, Делекторская ВВ, Чемерис Г.Ю. НЭО G3 — новая подгруппа, новые подходы. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s1):16-18.Evdokimova EV, Artamonova EV, Delektorskaya VV, Chemeris GYu. NET G3: a new subgroup, new approaches. Malignant Tumors. 2021;3s1:16-18. (In Russ.). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s1-16-18.Sorbye H, Kong G, Grozinsky-Glasberg S. PRRT in high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (WHO G3). Endocr Relat Cancer. 2020;27(3):67-77. https://doi.org/10.1530/ERC-19-0400.Sorbye H, Kong G, Grozinsky-Glasberg S. PRRT in high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (WHO G3). Endocr Relat Cancer. 2020;27(3):67-77. https://doi.org/10.1530/ERC-19-0400.Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. NETTER-2 Trial Investigators. [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet. 2024;403(10446):2807-17. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00701-3.Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. NETTER-2 Trial Investigators. [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, welldifferentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet. 2024;403(10446):2807-17. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00701-3.Клинические рекомендации «Нейроэндокринные опухоли», 2025 г. (In Russ.). https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2025/04/kr-neo-_nejroendokrijnye_nps.pdfClinical guidelines ͞Neuroendocrine tumors͟, 2025. (In Russ.). https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2025/04/kr-neo-_nejroendokrijnye_nps.pdfLarenkov A, Mitrofanov I, Rakhimov M. Improvement of End-of-Synthesis Radiochemical Purity of 177Lu-DOTA-PSMA-Ligands with Alternative Synthesis Approaches: Conversion Upswing and Side-Products Minimization. Pharmaceutics. 2024;16(12),1535. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16121535.Larenkov A, Mitrofanov I, Rakhimov M. Improvement of End-of-Synthesis Radiochemical Purity of 177Lu-DOTA-PS MA-Ligands with Alternative Synthesis Approaches: Conver sion Upswing and Side-Products Minimization. Pharmaceu tics. 2024;16(12),1535. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16121535.Смирнова АВ, Григорьева ЕЮ, Кульбачевская НЮ и др. Доклиническая оценка параметров биораспределения отечественного радиофармацевтического препарата 177LuDOTA-TATE в органах желудочно-кишечного тракта крыс in vivo и ex vivo. В сборнике “Материалы 49-й сессии ЦНИИ гастроэнтерологии "Гастроэнтерология: настоящее и будущее"2–4 марта 2023 г. 2023;25:55.Smirnova AV, Grigorieva EYu, Kulbachevskaya NYu, et al. Preclinical evaluation of biodistribution parameters of the domestic radiopharmaceutical 177Lu-DOTA-TATE in the gastrointestinal tract of rats in vivo and ex vivo. In: Proceedings of the 49th session of the Central Research Institute of “Gastroenterology ͞Gastroenterology: Present and Future“,͟ 2023. 2023; 25:55. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.